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《人世间》改编自梁晓声茅盾文学奖获奖同名作品，该作品以北方城市中一个平民社区“光字片”为背景，讲述周家三兄妹周秉义（辛柏青饰）、周蓉（宋佳饰）、周秉昆（雷佳音饰）等十几位平民子弟在近五十年时间内所经历的跌宕起伏，全面展示了中国社会的巨大变迁和平民百姓面对生活困境，始终坚韧拼搏、积极奋斗、永葆乐观精神的美好品质。
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明朝成化年间，朝纲腐败，奸邪当道。西厂东厂为宦官把持，混淆黑白，陷害忠良，朝野内外噤若寒蝉。时有赵怀安（李连杰饰）等流亡剑客挺身而出，接连铲除东厂数名奸佞，致令阉贼胆战心惊。适值此时，风头正劲的西厂督主雨化田（陈坤饰）出面干预。另一方面，宫女素慧容（范晓萱饰）怀有身孕，绝命奔逃。被雨化田的爪牙追捕途中幸得神秘侠客凌雁秋（周迅饰）相救。二人一路辗转逃往关外，来到曾经引起过腥风血雨的龙门客栈落脚。龙门客栈一如往昔，为凶险异常之所在。雨化田手下追赶至此，与先前而至的鞑靼商队剑拔弩张，关键时刻更有与雨化田长相极其相似的卜仓舟（陈坤饰）与女侠客顾少棠（李宇春饰）投宿客栈。不久，赵怀安一众也偷偷潜至龙门。各方势力云集于此，新的正邪之战即将展开，更有天大的秘密即将揭开……
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马德瑞（巫刚 饰）是八路军的高级将领，骁勇善战，义薄云天，自然受到了敌人的重点攻击，最终，马德瑞离奇死亡，尸体下落不明，而他所带领的连队队员所剩无几，马德瑞之死成为了历史悬案。 一晃眼十一年过去，马德瑞的遗体竟然奇迹般的重见天日，然而，令大家没有想到的是，死者头部中弹，系近距离遭到射击，这也就意味着，当年杀死马德瑞的并非日本人，而正是离他最近，他最信任的某个人。极富正义感的警卫队长王树（董勇 饰）、胆小如鼠贪生怕死的宋伟（张烜赫 饰）、成天笑呵呵的警卫员杨双喜（李思博 饰）和五大三粗的骆宵（刘弈 饰），在这些幸存者中，究竟有没有当年那个冷酷无情的杀手呢？
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胡八一（阮经天饰）出国在即，整理旧物时翻出一张老照片。那时，他和胖子（刘潮饰）正作为知青在大兴安岭的山区插队。山里的生活让年轻气盛的他们如鱼得水，为了换几斤水果糖，上山打黄皮子（黄鼠狼），为了给人治病捉熊取胆，没想到二人误入一座坍塌的黄皮子祠。传说几十年前，一伙号称“泥儿会”的胡匪曾从黄皮子祠挖出一口描金嵌玉的箱子，随后这伙胡匪和箱子就一起消失在了漠北草原。此时，恰逢战友丁思甜（郝好饰）来信邀请他们去草原做客，二人欣然前往，哪知正赶上牧牛受惊。为寻找丢失的牧牛，三人和牧民老羊皮进入俗称阎王殿的百眼窟。在这里，竟有一些日本“给水部队”的遗迹，一座没有房间的怪楼，一个编号是“0”的地下室。更可怕的是，两只全身白毛的黄皮子一直尾随着他们……
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故事发生在1976年，下乡的知青苏扬（徐百卉 饰）爱上了名为郑向东（张博 饰）的男子，然而这段感情却在历经坎坷和曲折之后最终走向了分道扬镳。苏扬伤心欲绝，此时陪伴在她身边的，是一直默默喜欢着苏扬的司梦...
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一九四五年，解放战争打响，中国大地战火纷飞。此时的大连得到苏联的援助，维持了表面的和平。但在一派祥和下实则暗流涌动，国民党反动派蠢蠢欲动，伺机破坏我党与苏联红军的接洽。这一背景下，当年因为参加“抗日放火团”而被敌人追捕的女英雄高大霞（佟丽娅饰）受组织委派回到大连执行任务，意外邂逅了中共干部傅家庄（陈昊饰）。脾性大相径庭的他们在一次次危机中逐渐成为可靠的战友，也生发了感情，在与国民党的较量中，取得了“夺城之战”的胜利。高大霞屡受冤屈，仍坚定信仰，不忘初心，她胆大心细，识破敌人的阴谋，带领广大人民群众完成了“从草屋到天堂”的“搬家运动”。高大霞和傅家庄等革命战士们以坚定的共产主义信仰同心同力，最终彻底铲除了国民党的残兵顽将。经历了一次次险象环生的磨难，高大霞和傅家庄终成眷属，收获了爱情的果实。
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何欢遇到丈夫出逃、留下巨债、事业受挫、母亲重病等一系列事件，跌入人生谷底。在朋友的鼓励下，经历了最初的不知所措后，何欢以坚韧直面所有困境，从头开始打拼。凭借智慧和诚意，何欢克服了母亲求医之难和债主苦苦相逼的困境；又凭借执着与初心，从基层的热线接听员快速成长为节目主持人，重回事业高峰，成为了自己的光。在实现个人梦想之后，何欢和同事开始积极探索传统媒体的融媒体转型之路。在网络博主蒋俊豪的帮助下，何欢投身时代大潮，创办自媒体获得成功后，又积极投身电视台的融媒体建设。事业上渐入佳境，情感上何欢却面临新的抉择。丈夫的自私冷酷成就了何欢的清醒独立，她和蒋俊豪的感情也在经历了反感、猜忌、怀疑之后，走向了理解、体谅、欣赏、敬佩，并最终成为了彼此的支撑与默契。